El cáncer colorrectal (CCR) representa la tercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. A pesar de los avances con terapias dirigidas, persisten necesidades no satisfechas, especialmente en pacientes con mutaciones en genes como KRAS, NRAS y BRAF que conferen resistencia a inhibidores de EGFR actuales.
BIO-ONCO-002 es un pequeño inhibidor molecular de tirosina quinasa (TKI) multiblancco que bloquea simultáneamente VEGFR-1/2/3, PDGFR-α/β, c-KIT, FLT-3 y RET. Este perfil de inhibición dual antiangiogénico y antiproliferativo ofrece una estrategia prometedora para el CCR metastásico refractario.
Farmacocinética en roedores y perros
Diseño
Se administró BIO-ONCO-002 por vía oral a dosis única y múltiples en ratones, ratas y perros Beagle para caracterizar la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME).
Resultados clave
| Especie | T1/2 (h) | Cmax (ng/mL) | AUC0-∞ (ng·h/mL) | Biodisponibilidad |
|---|---|---|---|---|
| Ratón | 3,2 | 1.240 | 5.680 | 72% |
| Rata | 5,8 | 890 | 4.320 | 68% |
| Perro | 8,4 | 1.560 | 8.910 | 85% |
La farmacocinética fue dosis-proporcional en el rango evaluado (1-50 mg/kg) y sin acumulación significativa tras administración repetida durante 14 días. La unión a proteínas plasmáticas fue moderada (78-84%), lo que sugiere buena capacidad de distribución tisular.
Distribución tisular
Los estudios de distribución con BIO-ONCO-002 radiomarcado (14C) mostraron concentraciones tisulares elevadas en:
- Hígado (principal órgano de metabolismo)
- Tumores xenoinjertados (relación tumor/plasma de 3,2:1 a las 4 horas post-dosis)
- Pulmones y bazo
La penetración en sistema nervioso central fue mínima (relación cerebro/plasma < 0,05), lo cual es favorable dado que el CCR metastásico raramente afecta el SNC y se reduce el riesgo de toxicidades neurológicas.
Farmacodinámica: modelos de xenoinjerto
Modelo HCT-116 (CCR con mutación KRAS G13D)
Ratos inmunodeficientes (NOD/SCID) fueron inoculados con células HCT-116 y tratados con BIO-ONCO-002 a 10, 30 o 60 mg/kg dos veces al día por vía oral, o vehículo.
| Grupo | Inhibición del crecimiento tumoral (%) | Regresiones completas |
|---|---|---|
| Vehículo | — | 0/10 |
| 10 mg/kg BID | 42% | 0/10 |
| 30 mg/kg BID | 71% | 1/10 |
| 60 mg/kg BID | 94% | 4/10 |
“La capacidad de inducir regresiones completas en un modelo con mutación KRAS es particularmente relevante, ya que estos tumores son refractarios a terapias anti-EGFR convencionales”, destacó la Dra. Fernández.
Modelo HT-29 (CCR con mutación BRAF V600E)
| Grupo | Inhibición del crecimiento tumoral (%) |
|---|---|
| Vehículo | — |
| BIO-ONCO-002 30 mg/kg BID | 68% |
| Vemurafenib 50 mg/kg QD | 45% |
| Combinación BIO-ONCO-002 + Vemurafenib | 89% |
El tratamiento combinado mostró sinergismo marcado, sugiriendo que BIO-ONCO-002 podría potenciar la eficacia de inhibidores de BRAF en subtipos de CCR molecularmente seleccionados.
Biomarcadores farmacodinámicos
Se evaluaron biomarcadores en biopsias tumorales post-tratamiento:
- Densidad microvascular (CD31+): reducción del 76% vs control.
- Índice de proliferación (Ki-67+): reducción del 62% vs control.
- Apoptosis (caspasa-3 activada): aumento de 4,3x vs control.
- Señalización VEGFR-2 (p-VEGFR-2/Tyr1175): inhibición del 88% vs control.
Perfil de seguridad en modelos animales
En ratos tratados durante 21 días a dosis eficaces (30 mg/kg BID), los únicos hallazgos significativos fueron:
- Ligera reducción de peso corporal (5-8%), reversible al suspender el tratamiento.
- Cambios en parámetros hematológicos consistentes con mecanismo anti-VEGFR (ligera trombocitopenia, leve anemia).
- Sin toxicidad hepática, renal ni gastrointestinal severa.
El índice terapéutico (dosis máxima tolerada / dosis eficaz media) fue superior a 5, considerado favorable para la transición a fases clínicas.
Conclusiones y perspectivas
BIO-ONCO-002 exhibe una farmacocinética favorable con buena biodisponibilidad oral, distribución preferencial tumoral y un mecanismo farmacodinámico robusto en modelos de CCR resistentes. La combinación con inhibidores de BRAF muestra potencial sinérgico que merece exploración clínica.
Biotech Laboratorios planea iniciar estudios de toxicología de 28 y 90 días en 2025, con miras a presentar el expediente IND para el estudio clínico de fase I en pacientes con tumores sólidos avanzados en 2026.
